Metilfenidato para niños

Datos para niños Metilfenidato
Nombre (IUPAC) sistemático
2-fenil-2-(piperidin-2-il)etanoato de metilo
Identificadores
Número CAS	113-45-1
Código ATC	N06BA04
PubChem	4158
DrugBank	DB00422
ChemSpider	4015
UNII	207ZZ9QZ49
KEGG	D04999
ChEBI	6887
Datos químicos
Fórmula	C14H19NO2
Peso mol.	233,31 g/mol
SMILES O=C(OC)C(c1ccccc1)C2NCCCC2
InChI InChI=1S/C14H19NO2/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7-8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3 Key: DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N
Datos físicos
P. de fusión	214 °C (417 °F)
Farmacocinética
Biodisponibilidad	11-52 %
Unión proteica	30 %
Metabolismo	Hepático (80 %)
Vida media	2-4 horas
Excreción	Orina
Datos clínicos
Nombre comercial	Concerta, Aradix, Methylin, Ritalin, Ritalina, Ritrocel, Rubifen, Equasym, Medicebran, Medikinet, Tradea
Inf. de Licencia	FDA:enlace
	No hay estudios en humanos. El fármaco solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal	S8 (AU) Lista III (CA) Grupo II (MEX) POM (UK) Lista II (EUA)
Vías de adm.	Vía oral y transdérmica

El metilfenidato (MFD) es un medicamento psicoestimulante aprobada para el tratamiento del trastorno por déficit de atención (TDA), la narcolepsia y el síndrome de taquicardia ortostática postural. También puede ser prescrito fuera de etiqueta para casos de síndrome de fatiga crónica y depresión resistentes a otros tratamientos.

El metilfenidato es un derivado de la piperidina, que incrementa los niveles de dopamina y norepinefrina en el cerebro por la inhibición de recaptación de los respectivos transportadores de monoaminas. No presenta el efecto adicional de activación de dichos receptores y la consecuente segregación de ambas catecolaminas.

Indicaciones originales

La compañía farmacéutica CIBA (precursora de Novartis) lanzó el producto en 1955 como Ritalin. Desde sus comienzos, fue utilizado para distintas indicaciones. No tardarían en llegar los primeros reportes acerca de su utilidad en el tratamiento de la narcolepsia. El Physician's Desk Reference de 1957 afirmaba, además, que estaba «indicado en fatiga crónica y estados letárgicos y depresivos, incluyendo aquellos asociados con agentes tranquilizantes y otras sustancias, conducta senil perturbada, psiconeurosis y psicosis asociadas con depresión».

A comienzos de los años 1960 se popularizó el MFD para tratar el TDAH en la infancia, síndrome conocido en ese momento como «hiperactividad» o «disfunción cerebral mínima» (DCM). Por esos años, la Ritalina también lograba creciente renombre debido a menciones periodísticas sobre su uso corriente entre celebridades de la política y de la ciencia, como el astronauta Buzz Aldrin y el matemático Paul Erdős.

Control internacional

En 1971, la Convención Internacional de Sustancias Psicotrópicas incluyó al MFD en la Lista II. Los Estados monitorizan la ruta de este medicamento, que se expende con receta oficial. Con posterioridad al Convenio mencionado, hubo casos aislados de países en que se prohibió la circulación de MFD: Belice (1989); Nigeria (1986); Senegal (1980); Tailandia (1991); Togo (1993); Turquía (1981); Yemen (1980). En otros, se lo retiró temporalmente del mercado, como sucedió en Italia, donde se reintrodujo en 2003. Sin embargo, en ningún caso esas regulaciones se ampararon en cuestionamientos sobre la eficacia o la seguridad del fármaco.

Situación actual

El MFD es la medicación más comúnmente prescrita para tratar el TDAH en todo el mundo. De acuerdo a estimaciones, más del 75 % de las recetas de MFD son extendidas a niños, siendo aquel trastorno unas cuatro veces más frecuente entre los varones que entre las niñas. La producción y prescripción del MFD creció significativamente en los años noventa, especialmente en los Estados Unidos, en la medida en que el diagnóstico de TDAH pasó a ser mejor comprendido y aceptado más generalizadamente dentro de las comunidades médica y de salud mental.

Críticas

Algunos de los detractores más conocidos son Peter Breggin, Thomas Armstrong, Fred Baughman y el periodista Thom Hartmann, famoso por su teoría del granjero y el cazador para caracterizar el TDAH. Estos sostienen que las características neurobiológicas observadas no son necesariamente de origen patológico, y manifiestan preocupación por los cambios en el comportamiento, asociados al uso de estimulantes.

En 2005 se había reintroducido el tema en algunos medios de difusión por causa de un estudio en pequeña escala, que sugería una asociación del MFD con alteraciones cromosómicas, las cuales han sido asociadas a efectos genotóxicos. No obstante, se trataba de un estudio preliminar, cuyos resultados se vieron contrariados por evidencia diversa

y que, actualmente, se considera refutado.

En 1998 el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos organizó una Conferencia de Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento del TDAH y el uso de metilfenidato y otros estimulantes para su tratamiento. La conferencia, en que participaron relevantes especialistas en el tema, se llevó a cabo entre los días 16 y 18 de noviembre en el Natcher Conference Center, en Bethesda, Maryland. La conclusión de la Conferencia fue que no se logró consenso sobre los beneficios terapéuticos del uso de estimulantes para el TDAH, no se logró consenso sobre sus eventuales beneficios sobre la concentración y el rendimiento académico: «Los tratamientos estimulantes no "normalizan" toda la gama de problemas de conducta, y los niños en tratamiento aún manifiestan un mayor nivel de problemas de comportamiento que los niños normales. De particular interés son los hallazgos consistentes que muestran que, a pesar de la mejoría en los síntomas centrales, hay poca mejora en el rendimiento académico o las habilidades sociales». El panorama es aún más desolador en cuanto al estatus de la enfermedad, sobre la cual se concluye que «no hay información que nos permita concluir que el TDAH corresponde a un mal funcionamiento cerebral (...) Finalmente, después de años de experiencia e investigación clínica sobre el TDAH, nuestro conocimiento sobre las causas del TDAH permanecen en la especulación».

Una revisión sistemática Cochrane de 2018 concluye que el metilfenidato puede estar relacionado con un número de efectos adversos graves, y producir una gran cantidad de efectos adversos no graves; sin embargo, la certeza de la evidencia no permite estimar exactamente el nivel de riesgo de estos efectos.

Industria farmacéutica

Se estima que el valor bruto de la producción anual de MFD en 2005 habría multiplicado al menos por diecisiete el correspondiente a 1990, de acuerdo a las cifras previstas para ese año en curso en EE. UU., pasando en ese periodo de menos de dos toneladas a más de 30. El MFD es en la actualidad el psicotrópico bajo fiscalización internacional con mayor distribución en el circuito legal. Se ha convertido en una de las manufacturas más rentables para el complejo industrial farmacéutico.

Esta tendencia se está expandiendo a muchos otros países, siendo Argentina uno de los casos salientes de América Latina. No obstante, datos estadísticos sugieren que este síndrome se halla subdiagnosticado en todos los países hispanoparlantes.

Propiedades clínicas

El MFD se administra generalmente por vía oral en forma de comprimidos. Los efectos clínicos de la fórmula de liberación inmediata se manifiestan unos 30 a 45 minutos después de ingeridos, y se extienden por un máximo de 4 horas. Se comercializa bajo las marcas Ritalina, Rubifen, Methylin y Focalin (la última contiene solo d-treo-metilfenidato o dexmetilfenidato, en lugar de la usual mezcla racémica de d,l-treo-metilfenidato de las otras presentaciones).

El MFD se encuentra disponible también en fórmulas de acción extendida (liberación prolongada, LP), que prescinden de la necesidad de repetir las dosis, pudiendo alcanzar una cobertura de ocho horas (Ritalina LA) a doce horas (Concerta). Se trata de la misma sustancia, pero con un recubrimiento especial que la libera de manera controlada en el sistema, atenuando, además, picos y valles en los niveles plasmáticos de sustancia.

Indicaciones

El MFD está indicado para el tratamiento en niños, mayores de seis años, y también en adultos de:

• Déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH)
• Narcolepsia
• Hipersomnia primaria

Otros usos médicos

Mecanismo de acción

La sinapsis permite a las neuronas comunicarse entre sí, transformando una señal eléctrica en otra química.

El MFD es un potente inhibidor de la recaptación de dopamina (DA) y noradrenalina (NA). Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de las células nerviosas; impide que sean eliminadas del espacio sináptico. De este modo, la DA y la NA extracelulares permanecen activas por más tiempo, aumentando significativamente la densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales.

El MFD posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenérgicos.

• A nivel presináptico produce liberación de NA y DA (agonista indirecto)
• A nivel postsináptico actúa como agonista directo.

El MFD eleva el nivel de alerta (arousal) del sistema nervioso central, lo que es mensurable electrofisiológicamente (ondas de bajo voltaje). Incrementa los mecanismos excitatorios del cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables de la inhibición. Esto genera una mejor concentración, coordinación motora y control de los impulsos.

Acción neuromoduladora

Los efectos del MFD en el TDAH se atribuyen a una mejora en la capacidad inhibitoria de circuitos frontosubcorticales mediados por el neurotransmisor dopamina. En particular, el MFD incrementa la acción reguladora de la corteza frontal y estructuras inferiores a nivel del cerebro anterior basal, como el núcleo estriado. Hacia la porción ventral de este último, localizado en los ganglios basales de las áreas prefrontales del cerebro, se encuentra el núcleo accumbens. La dopamina actúa en el núcleo accumbens limitando la información que debe ser procesada, permitiendo focalizar la atención. En el TDAH, la corteza prefrontal no modularía adecuadamente al locus coeruleus por un déficit de dopamina y noradrenalina. Esta falta de inhibición se manifiesta en un ingreso excesivo de información. Así, surgen dificultades para seleccionar estímulos pertinentes, y aumenta la distracción. La serotonina también podría estar implicada, pues se relaciona con el control de los impulsos.

Actividad metabólica cerebral en personas sanas (izquierda) y con TDAH (derecha): este síndrome neuroconductual muestra patrones fisiológicos distintivos.

Este mecanismo pudo verificarse en estudios realizados con PET (tomografía por emisión de positrones). En adultos con TDAH, se encontró una disminución del 8,1 % en el metabolismo cerebral de la glucosa en relación con los controles, sobre todo a nivel de la corteza prefrontal y áreas premotoras. Estudios recientes del flujo cerebral muestran que, durante el tratamiento con MFD, se incrementan tanto la actividad en el estriado como las conexiones entre la región órbito-frontal y límbica.

La tomografía por emisión de positrones demostró un aumento del metabolismo en las áreas órbito-frontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas, después de una dosis única de MFD.

Efectos conductuales

El MFD es el medicamento más utilizad para tratar el TDAH, y el más estudiado en los últimos cuarenta años. Se ha comprobado que produce un efecto estabilizador en personas con este trastorno. La noradrenalina incidiría sobre los sistemas atencionales posteriores, que permiten cambiar la focalización de un estímulo a otro. La noradrenalina y la dopamina, sobre los sistemas atencionales anteriores, relacionados con funciones ejecutivas, análisis de datos y preparación o planificación de la respuesta.

En los niños con trastornos por déficit de la atención, disminuye las conductas impulsivas y la inquietud motora, y aumenta la actividad cognitiva (atención, memoria), mejorando su capacidad de concentrarse en tareas repetitivas, que demandan esfuerzo mental sostenido y no se asocian a una satisfacción inmediata. En los adultos con TDAH, el MFD favorece las funciones ejecutivas, relacionadas con el control cognitivo. Estas incluyen un conjunto de funciones cerebrales que involucra: autorregulación, secuencia y organización del comportamiento, flexibilidad, inhibición de respuestas y planificación.

En la vida cotidiana de estos adultos, suelen manifestarse avances significativos en la capacidad de focalizarse en el trabajo y administrar el tiempo (organización), disponer de sus recursos con metas a medio y largo plazo (planificación), lograr continuidad en sus proyectos (secuencia), e interaccionar más adaptadamente con el entorno (flexibilidad). Estos cambios en el desempeño, afectan contextos vitales para el sujeto, como son las áreas familiar, académica y laboral.

Perfil farmacológico

Química

Química molecular
Dexmetilfenidato: enantiómero más activo.
pKa (grupo amino)	8,5
Número de enlaces rotables	4
Número de centros quirales	2
Número de aceptores de enlaces de hidrógeno	3
Número de dadores de enlaces de hidrógeno	1
Suma de cargas parciales	0,00
Suma de cargas formales	0,00
Densidad molecular	1,21
Área de superficie	232,40
Polarizabilidad	9.221,02
Momento dipolar	1,43
Dipolo X	-0,69
Dipolo Y	-1,03
Dipolo Z	0,71
Radio de giro	3,43

El metilfenidato es un polvo cristalino fino, blanco, inodoro preparado por síntesis química. La molécula de metilfenidato posee dos centros de quiralidad; por lo tanto, existe un total de cuatro diastereoisómeros de este medicamento. Las primeras formulaciones de MFD que se comercializaron contenían los cuatro enantiómeros. Estudios subsecuentes revelaron, sin embargo, que los isómeros eritro estaban desprovistos de efectos estimulantes significativos sobre el sistema nervioso central. A causa de esto, las formulaciones actualmente disponibles contienen una mezcla racémica de solo d,l-treo-metilfenidato. Como se verá más adelante, la actividad farmacológica se atribuye principalmente al isómero d-treo.

El MFD es una amina simpaticomimética, cuya fórmula molecular es C₁₄H₁₉NO₂. Pertenece al grupo de las fenetilaminas. Estructuralmente, el MFD añade al modelo un anillo piperidínico, que incluye al nitrógeno y al carbono beta.

El clorhidrato de MFD (sal utilizada en la forma farmacéutica) es el clorhidrato de metil-α-fenil-2-piperidinacetato y contiene aproximadamente un 87 % de MFD base. El peso molecular de aquel es 269,77. (Nótese diferencia con dato indicado en tabla: se debe a que allí se refiere el peso molecular del MFD, y aquí el de su sal.)

Las soluciones de clorhidrato de MFD son ácidas al tornasol. Aquel es libremente soluble en agua y en metanol, soluble en alcohol y ligeramente soluble en cloroformo y acetona. Su punto de fusión es de 224-226 grados Celsius. Se trata de un compuesto estable, combustible, y químicamente incompatible con agentes fuertemente oxidantes. [1]

Farmacocinética

El MFD es una mezcla racémica (50/50) de enantiómeros d-treo y l-treo. El dexmetilfenidato (enantiómero dextrógiro) es el responsable del efecto terapéutico del MFD. La mezcla racémica, después de ser administrada por vía oral, pasa por un proceso de clearance estéreo-selectivo.

El MFD es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (Tmáx = 1 a 2 horas), y de forma casi completa. Debido al efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistémica es de alrededor de un 30 %. La presencia de alimentos en el estómago acelera la velocidad de absorción, pero no la cantidad total absorbida. La rapidez con que se absorbe la sustancia desempeña un papel importante en la efectividad, lo que haría a la preparación regular la más conveniente.

La unión a las proteínas es baja. Por ser una sustancia alcalina, se une a glucoproteínas alfa y lipoproteínas y poco a la albúmina (15 %). Un 85 % de la concentración de la sustancia cruza la barrera hematoencefálica.

Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas alrededor de dos horas después de la administración oral. El área bajo la curva de concentración en plasma (AUC) y el pico de concentración (Cmáx) son proporcionales a la dosis.

La semivida de la sustancia es de tres horas, y los efectos clínicos se prolongan entre dos y cuatro horas. Esto demanda múltiples dosificaciones a lo largo del día. La razón del metabolismo rápido se debe a la débil ligadura a proteínas sanguíneas del MFD, que impide su distribución en los depósitos de grasa.

Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeñas cantidades en las heces. El mayor metabolito es el ácido ritalínico, el cual es farmacológicamente inactivo. Menos de un 1 % del medicameto es eliminado por la orina de forma inalterada.

Farmacoterapia

El metilfenidato tiene una tasa de respuesta del 80 %. La respuesta en los adultos está relacionada con la dosis. La mayoría de los textos recomendaba tradicionalmente una dosis diaria de hasta 60 mg, admitiendo que algunos individuos podían necesitar dosis mayores. Este límite de 60 mg/día parece ser arbitrario y no está basado en ensayos clínicos. Actualmente, estudios en adultos con TDAH sugieren 1 mg/kg/día como dosis usual, con dosis más bajas se produce menor respuesta.

Estudios en niños han determinado que dosis entre 0,3 y 2,0 mg/kg/día mejoran tanto el desempeño académico-cognitivo como el conductual. El rango de dosis terapéutica es muy amplio, considerando que la dosis activa mínima del MFD en un adulto por vía oral es de 0,1 mg/kg en una toma. La proporción que hay entre la dosis activa mínima y la dosis letal media (margen de seguridad) para el MFD es, comparativamente, la mayor entre los psicoestimulantes conocidos. Se han registrado experiencias clínicas satisfactorias con dosis de MFD de hasta 240 mg diarios.

Una estrategia de uso creciente para el tratamiento simultáneo del TDAH y trastornos depresivos comórbidos, consiste en la asociación de MFD con fluoxetina. Este antidepresivo actuaría en sinergismo con el MFD ya que, a diferencia de otros agentes de su familia, no produce deterioro cognitivo. Estudios recientes demuestran que la fluoxetina incrementa los niveles extracelulares de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal, lo que se asocia normalmente con efectos neurotónicos. Se postula una potenciación mutua de esta acción sobre el sistema nervioso central.

Efectos secundarios

El MFD es en general bien tolerado. Los efectos adversos se observan normalmente al inicio del tratamiento, y suelen ser transitorios (ver recuadros). Los más frecuentes pueden controlarse reduciendo la dosis u omitiendo la misma en la tarde o noche de ser necesario (por ejemplo, después de las 18:00). En caso de dolor abdominal, puede aliviarse tomando los comprimidos junto con los alimentos. Si el efecto de la sustancia desaparece al anochecer, se suele suministrar una dosis nocturna pequeña para resolver síntomas recurrentes tales como conductas alteradas o incapacidad para dormir. Se han encontrado cambios menores en la presión sanguínea y ritmo cardiaco en pacientes bajo tratamiento, aunque raramente tienen relevancia clínica. Estudios contra placebo indican que los efectos secundarios son escasos y leves.

Otros efectos menos frecuentes pero más graves son insuficiencia cardíaca, coma hepático, ictus, muerte súbita. En 2018 una revisión de Cochrane concluyó con que la relación entre riesgo y beneficio podría ser demasiado pobre y que se requerían de más estudios. Fue en 2020 que la OMS argumentó en base a esta evaluación que el metilfenidato ya no estaría en su lista de fármacos esenciales.

Tradicionalmente, se ha creído que el MFD puede inducir tics nerviosos; en la actualidad se considera que ese riesgo es mínimo. El MFD puede asociarse con una ligera desaceleración del crecimiento. Sin embargo, la evidencia indica que una altura normal se recupera en la adolescencia. Recientemente se ha desestimado el vínculo de la sustancia con una acción supresora sobre la secreción de hormona de crecimiento y de prolactina, tal como había sido postulado.

Los efectos de la sustancia a largo plazo (24 meses) han sido evaluados en humanos (estudios abiertos con metodología idónea) sin reportes de efectos adversos imprevistos o alteraciones clínicamente significativas en signos vitales y pruebas de laboratorio. Asimismo, se han realizado estudios de seguimiento a largo plazo y se han examinado datos epidemiológicos asociados al uso crónico de MFD desde la niñez hasta la edad adulta.

Véase también

En inglés: Methylphenidate Facts for Kids