Metilación del ADN para niños

La metilación del ADN es un proceso natural en el que se añaden pequeñas etiquetas químicas, llamadas grupos metilo, a la molécula de ADN. Imagina que el ADN es un libro de instrucciones para tu cuerpo. Estas etiquetas son como "notas adhesivas" que se pegan en ciertas páginas.

Cuando estas notas se colocan en una parte específica del ADN llamada promotor de un gen, pueden cambiar cómo funciona ese gen. Generalmente, la metilación del ADN ayuda a "apagar" o reducir la actividad de un gen, impidiendo que se lea y se use para fabricar proteínas.

La metilación del ADN es muy importante para el desarrollo normal de un ser vivo. Está relacionada con procesos clave como:

• La impronta genómica: cuando un gen se "activa" o "desactiva" dependiendo de si viene del padre o de la madre.
• La inactivación del cromosoma X: en las mujeres, uno de los dos cromosomas X se desactiva.
• El control de elementos genéticos móviles (llamados transposones): ayuda a mantenerlos inactivos para que no causen problemas.
• El envejecimiento.
• El desarrollo de ciertas enfermedades graves.

Ilustración de una molécula de ADN que está metilada en sus dos citosinas del centro. La metilación del ADN juega un papel importante para la regulación epigenética del gen en el desarrollo y enfermedades.

¿Qué partes del ADN se metilan?

Dos de los cuatro bloques de construcción del ADN, la citosina y la adenina, pueden ser metilados. La metilación de la adenina es más común en bacterias.

La cantidad de citosina metilada varía mucho entre diferentes seres vivos:

• En la planta Arabidopsis thaliana, el 14% de las citosinas están metiladas.
• En ratones (Mus musculus), el 4% lo están.
• En la bacteria Escherichia coli, el 2.3%.
• En la mosca de la fruta (Drosophila), solo el 0.03%.
• En las levaduras, casi ninguna (< 0.0002%).

La metilación de la citosina crea una nueva forma llamada 5-metilcitosina. Esta es similar a la timina, otra base del ADN. A veces, la 5-metilcitosina puede cambiar espontáneamente a timina, lo que puede causar errores en el ADN. Se cree que la presencia de timina en el ADN (y uracilo en el ARN) pudo haber evolucionado para ayudar a corregir estos errores.

Se piensa que la metilación del ADN y las enzimas que la realizan (llamadas metiltransferasas) evolucionaron a partir de la metilación del ARN en los primeros seres vivos.

¿Cómo afecta la metilación del ADN a las células?

La metilación del ADN puede cambiar de forma duradera cómo se "expresan" los genes en las células. Esto es muy importante cuando las células se dividen y se especializan, por ejemplo, cuando las células madre embrionarias se convierten en células de un tejido específico (como la piel o los músculos).

Este cambio suele ser permanente y ayuda a que una célula no vuelva a ser una célula madre o se convierta en un tipo de célula diferente. Sin embargo, la metilación del ADN puede eliminarse de dos maneras:

• De forma pasiva: a medida que las células se dividen, las etiquetas de metilo se diluyen.
• De forma activa: mediante un proceso más rápido que modifica los grupos metilo para eliminarlos.

La metilación del ADN se elimina durante la formación de un nuevo ser vivo (cigoto) y se vuelve a establecer a medida que las células se dividen y se desarrollan. Los cambios en la metilación que controlan la expresión de los genes suelen heredarse cuando las células se dividen por mitosis (para crecer y reparar tejidos). Algunas metilaciones también se heredan a través de la meiosis (el proceso que crea óvulos y espermatozoides), lo que da lugar a la impronta genómica.

La metilación del ADN también ayuda a "apagar" genes de virus antiguos que se han incorporado al genoma a lo largo del tiempo. Además, es fundamental para la estructura de la cromatina, que es cómo el ADN se empaqueta dentro de la célula. Esto permite que una sola célula se desarrolle en un organismo complejo con muchos órganos y funciones diferentes.

En las células del cuerpo de un adulto (células somáticas), la metilación del ADN ocurre principalmente en secuencias específicas llamadas dinucleótidos CpG. En las células madre embrionarias y durante el desarrollo del sistema nervioso, la metilación también puede ocurrir en otros contextos.

Metilación del ADN en mamíferos

Entre el 60% y el 90% de todas las secuencias CpG en mamíferos están metiladas. Con el tiempo, las citosinas metiladas pueden cambiar espontáneamente a timinas, lo que explica por qué las secuencias CpG son menos comunes en el genoma humano de lo esperado.

La metilación del ADN se dirige a diferentes áreas y tiene distintas funciones en diferentes organismos. Por ejemplo, en mamíferos, los patrones de metilación del ADN suelen estar distribuidos de manera uniforme en los sitios CpG. Sin embargo, en invertebrados, los patrones de metilación CpG tienden a agruparse.

Las secuencias CpG no metiladas a menudo se agrupan en regiones llamadas islas CpG, que se encuentran en las zonas de control de muchos genes. En ciertas enfermedades, como algunos tipos de cáncer, estas islas CpG pueden metilarse de forma anormal, lo que "silencia" los genes y puede ser heredado por las células hijas. Los cambios en la metilación del ADN son un factor importante en el desarrollo de estas enfermedades.

La metilación del ADN puede afectar la actividad de los genes de dos maneras:

• Puede impedir físicamente que ciertas proteínas se unan al gen.
• Las proteínas que se unen al ADN metilado (llamadas proteínas de unión a metil-CpG o MBD) pueden reclutar otras proteínas que compactan el ADN, haciendo que el gen sea inactivo.

Se ha sugerido que la metilación del ADN podría estar involucrada en la formación de la memoria a largo plazo en humanos. Además, los niveles de metilación del ADN pueden usarse para estimar la edad, funcionando como un "reloj biológico" preciso en humanos y chimpancés.

Metilación del ADN y enfermedades graves

La metilación del ADN es un regulador importante de la actividad de los genes. Se ha demostrado que los genes con altos niveles de 5-metilcitosina en su región promotora suelen estar "silenciados". Los patrones anormales de metilación del ADN (tanto el exceso como la falta de metilación) se han relacionado con muchas enfermedades graves en humanos.

La hipermetilación (exceso de metilación) suele ocurrir en las islas CpG de la región promotora y se asocia con la inactivación de genes. La hipometilación (falta de metilación) general se ha relacionado con el desarrollo y la progresión de estas enfermedades a través de diferentes mecanismos.

Metilación, tabaco y problemas de salud

Algunos estudios han encontrado patrones de metilación diferentes en personas que fuman. Aunque los niveles generales de metilación en las islas CpG no muestran grandes diferencias entre fumadores y no fumadores, al analizar tipos específicos de problemas de salud relacionados con el tabaco, se encontraron diferencias significativas en la metilación de islas CpG y otras regiones del genoma. Estas regiones contenían grupos de genes relacionados con el desarrollo de enfermedades.

Metilación del ADN y problemas cardiovasculares

Los cambios en la metilación del ADN también se han relacionado con problemas del corazón y los vasos sanguíneos, como la aterosclerosis (endurecimiento de las arterias). En estudios con animales, los tejidos de los vasos sanguíneos y ciertas células de la sangre muestran una falta general de metilación, junto con un exceso de metilación en genes específicos. Los cambios en la metilación del ADN podrían usarse como marcadores tempranos de aterosclerosis, incluso antes de que se observen daños.

Un mecanismo propuesto para esta falta general de metilación es el aumento de los niveles de una sustancia en la sangre llamada homocisteína, que es un factor de riesgo conocido para problemas cardiovasculares. Los altos niveles de homocisteína pueden inhibir las enzimas que añaden grupos metilo al ADN, causando la falta de metilación. Esto afecta a genes que controlan el crecimiento de ciertas células, causa problemas en las células que recubren los vasos sanguíneos y aumenta las sustancias que causan inflamación, todo lo cual contribuye al daño en los vasos sanguíneos.

Metilación del ADN y el envejecimiento

Un estudio con gemelos mostró que, entre los 5 y los 10 años, los patrones de metilación se volvían diferentes debido a las influencias del ambiente, no a la genética. En general, hay una pérdida de metilación del ADN a medida que envejecemos.

Sin embargo, algunos genes se metilan en exceso con la edad. El "reloj epigenético", basado en los niveles de metilación del ADN, es un marcador prometedor para estimar la edad biológica.

Metilación del ADN y el ejercicio

Se ha demostrado que el ejercicio de alta intensidad puede reducir la metilación del ADN en los músculos. Por ejemplo, la metilación de los promotores de ciertos genes disminuyó inmediatamente después del ejercicio intenso. Por otro lado, seis meses de ejercicio en hombres sedentarios de mediana edad mostraron un aumento de la metilación en el tejido graso.

Metilación del ADN y la expresión de genes

La metilación del ADN juega un papel muy importante en cómo se activan o desactivan los genes, tanto al inicio como durante su lectura. Puede funcionar como elementos reguladores, como promotores y potenciadores. Muchos de estos roles están bien estudiados, y se cree que la metilación del ADN también influye en el tamaño del genoma en organismos complejos.

Enzimas que metilan el ADN (en mamíferos)

En las células de mamíferos, la metilación del ADN ocurre principalmente en las secuencias CpG y es realizada por dos tipos principales de enzimas:

• Metilación de mantenimiento: Es necesaria para asegurar que los patrones de metilación del ADN se copien correctamente a las nuevas cadenas de ADN después de cada vez que una célula se divide. La enzima principal para esto es la DNMT1.
• Metilación de novo: Establece nuevos patrones de metilación del ADN, especialmente durante el desarrollo temprano. Las enzimas DNMT3a y DNMT3b son las principales responsables de esto.

Algunos tratamientos buscan reactivar genes que han sido "silenciados" por la metilación del ADN, inhibiendo estas enzimas.

Metilación del ADN en plantas

La metilación del ADN en plantas es diferente a la de los mamíferos. En plantas como Arabidopsis thaliana, la citosina puede metilarse en secuencias CpG, CpHpG y CpHpH (donde H es cualquier nucleótido excepto guanina). El ADN de Arabidopsis está muy metilado, con aproximadamente el 14% de sus citosinas modificadas.

Las principales enzimas metiltransferasas de ADN en Arabidopsis son DRM2, MET1 y CMT3. DRM2 es la única enzima que crea nuevas marcas de metilación, mientras que DRM2, MET1 y CMT3 también están involucradas en el mantenimiento de estas marcas durante la replicación del ADN.

Se cree que la metilación del ADN en plantas está relacionada con la defensa celular contra virus y elementos genéticos móviles, ayudando a "apagar" sus ubicaciones en el genoma.

Metilación del ADN en hongos

Muchos hongos tienen niveles bajos de metilación de citosina, mientras que otros pueden tener hasta el 5% de su genoma metilado. Este valor varía entre especies e incluso entre diferentes cepas de la misma especie. Hay evidencia de que la metilación del ADN puede controlar la actividad de genes específicos en hongos. Sin embargo, en algunas levaduras, como Saccharomyces cerevisiae, no se ha confirmado la metilación del ADN.

A pesar de que la levadura de cerveza (Saccharomyces) y otras levaduras no tienen metilación de ADN detectable, el hongo filamentoso Neurospora crassa tiene un sistema de metilación bien estudiado. En Neurospora, la mitad de la metilación ocurre en ADN repetido, incluyendo restos de elementos genéticos móviles.

Metilación del ADN en insectos

Se ha descubierto metilación del ADN funcional en las abejas melíferas. Las marcas de metilación del ADN se encuentran principalmente dentro de los genes, y se cree que su función es regular los genes a través de un proceso llamado "splicing" alternativo.

La mosca de la fruta Drosophila melanogaster tiene un nivel muy bajo de metilación del ADN. Sin embargo, se ha encontrado que los patrones de metilación en su genoma son muy diferentes de los observados en humanos u otras especies.

Metilación del ADN en bacterias

La metilación de adenina o citosina es parte de un sistema de defensa en muchas bacterias. Las enzimas llamadas metilasas reconocen secuencias específicas y metilan una de las bases en o cerca de esa secuencia. El ADN externo (como el de los virus que infectan bacterias) que no está metilado de esta manera es degradado por otras enzimas, protegiendo a la bacteria.

La metiltransferasa de ADN adenina (Dam) de la bacteria E. coli es una enzima que metila la adenina en una secuencia específica (GATC). Dam juega varios papeles clave en las bacterias, incluyendo la reparación de genes, el control del momento de la replicación del ADN y la expresión de genes.

Después de que el ADN se replica, los sitios GATC en el genoma de E. coli están metilados solo en una de las dos cadenas (hemimetilados). La nueva cadena se metila rápidamente, pero durante unos segundos, los errores de replicación se reparan en la nueva cadena. La metilación, o su ausencia, es la señal que permite a la célula diferenciar entre la cadena original y la nueva.

La expresión de ciertos genes, como los que controlan la formación de estructuras llamadas pilus en E. coli, está regulada por la metilación de sitios GATC en la región promotora de esos genes. Las condiciones ambientales pueden determinar si la enzima Dam metila o no una región específica, lo que "enciende" o "apaga" la transcripción de esos genes.

Detección de la metilación del ADN

La metilación del ADN se puede detectar mediante varias técnicas científicas:

• Espectrometría de masas: Un método muy sensible para detectar la metilación del ADN, aunque no siempre da información sobre la secuencia exacta.
• PCR específica de metilación (MSP): Se basa en una reacción química que convierte las citosinas no metiladas en uracilo, pero no afecta a las metiladas. Luego, se usa una técnica de laboratorio (PCR) para determinar si una región está metilada o no.
• Secuenciación de todo el genoma con bisulfito (BS-Seq): Un análisis a gran escala de la metilación del ADN en todo el genoma.
• Ensayo HELP: Se basa en la capacidad de ciertas enzimas para reconocer y cortar ADN metilado o no metilado de manera diferente.
• Inmunoprecipitación de ADN metilado (MeDIP): Utiliza anticuerpos para aislar fragmentos de ADN metilado y luego analizarlos.
• Pirosecuenciación de bisulfito: Permite determinar el porcentaje de metilación en cada sitio CpG.
• Análisis de fusión de alta resolución (HRMA): Una técnica que usa el tratamiento con bisulfito y la PCR para detectar diferencias en la temperatura de fusión del ADN, lo que indica el estado de metilación.
• Reconstrucción antigua de la metilación del ADN: Un método para estudiar la metilación del ADN en muestras antiguas, basándose en cómo se degradan las citosinas metiladas y no metiladas con el tiempo.
• RIMS-seq2: Una técnica avanzada para secuenciar genomas y obtener información sobre la metilación al mismo tiempo.
• Secuenciación de metilación (EM-seq): Una técnica mejorada que usa un tratamiento enzimático antes de la secuenciación para analizar la metilación del ADN, evitando la pérdida de ADN.

Regiones diferencialmente metiladas (DMRs)

Las Regiones Diferencialmente Metiladas (DMRs) son áreas del genoma que tienen diferentes estados de metilación entre distintas muestras (como tejidos, tipos de células o individuos). Se cree que estas regiones son importantes para controlar la actividad de los genes.

Por ejemplo, la identificación de DMRs entre diferentes tejidos (DMR-T) ayuda a entender las diferencias en la metilación entre ellos. Algunas de estas regiones metiladas son únicas para un tejido específico, lo que permite diferenciar entre tipos de tejidos.

Las DMRs entre muestras de células con problemas de salud y células normales (DMR-C) muestran cambios anormales en la metilación. También se han encontrado DMRs en diferentes etapas del desarrollo (DMR-D) y en el proceso de reprogramación celular (DMR-R). Además, existen DMRs que cambian en un mismo individuo a lo largo del tiempo (DMR-intra) y DMRs que varían entre diferentes individuos (DMR-inter).

Marcas de la metilación del ADN

Las marcas de metilación del ADN son regiones del genoma con un patrón de metilación específico para una situación biológica, como un tipo de tejido o célula. Aunque diferentes tipos de células humanas tienen el mismo genoma, tienen diferentes "metilomas" (patrones de metilación).

Identificar y caracterizar estas marcas de metilación en diferentes tipos de células es crucial para entender cómo se decide el destino de una célula. Se ha creado un sistema llamado SMART para integrar datos de metilación de muchos tejidos y células humanas, identificando millones de segmentos del genoma.

Casi el 75% de estos segmentos mostraron una metilación uniforme en todos los tipos de células. El 25% restante mostró marcas de metilación específicas de cada tipo de célula, lo que ayuda a entender las características y funciones de las células.

Predicción por computadora

La metilación del ADN también se puede detectar usando modelos computacionales y algoritmos avanzados. Estos modelos pueden ayudar a crear perfiles globales de metilación del ADN en los cromosomas de manera más rápida y económica que los métodos de laboratorio.

Véase también

En inglés: DNA methylation Facts for Kids

• Epigenética: El estudio de los cambios en la actividad de los genes que no implican cambios en la secuencia del ADN, y de los cuales la metilación del ADN es una parte importante.
• Epigenoma: El conjunto completo de modificaciones epigenéticas en el genoma de una célula.
• Genoma: El conjunto completo de instrucciones genéticas de un organismo.
• Impronta genómica: Un fenómeno en el que ciertos genes se expresan de forma diferente dependiendo de si se heredan del padre o de la madre, a menudo debido a la metilación del ADN.
• RIMS-seq2

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