Química bioortogonal para niños
El término química bioortogonal se refiere a reacciones químicas especiales que pueden ocurrir dentro de seres vivos sin molestar sus procesos naturales. La científica Carolyn R. Bertozzi creó este término en 2003.
Gracias a la química bioortogonal, los científicos pueden estudiar moléculas importantes como los azúcares complejos (glicanos), las proteínas y los lípidos en tiempo real dentro de células vivas. Esto se hace sin causarles daño. Se han creado varias formas de hacer estas reacciones, como la "química click sin cobre" y otras.
La química bioortogonal se usa generalmente en dos pasos. Primero, se modifica una molécula de la célula con un "grupo funcional" especial (como una etiqueta química). Este grupo no debe cambiar mucho la molécula para que siga funcionando bien. Luego, se añade una sonda que tiene el grupo funcional complementario. Estos dos grupos reaccionan y la sonda "etiqueta" la molécula original.
Aunque ya existen reacciones bioortogonales muy buenas, como la química click sin cobre, los científicos siguen buscando nuevas formas de etiquetar moléculas. Esto permite usar diferentes etiquetas al mismo tiempo en los mismos sistemas vivos. Carolyn Bertozzi ganó el Premio Nobel de Química en 2022 por desarrollar la química click y la química bioortogonal.
Contenido
¿Qué significa "bioortogonal"?
La palabra "bioortogonal" viene de dos palabras griegas: bio- que significa "vivo", y orthogōnios que significa "en ángulo recto". Así que, literalmente, es una reacción que va "perpendicular" a un sistema vivo, lo que significa que no lo molesta.
¿Qué necesita una reacción para ser bioortogonal?
Para que una reacción sea considerada bioortogonal, debe cumplir con varias características importantes:
- Selectividad: La reacción debe ser muy específica. Solo debe reaccionar con los grupos que queremos, sin mezclarse con otras moléculas biológicas que ya están en el cuerpo.
- Inercia biológica: Las sustancias que reaccionan y el nuevo enlace que se forma no deben cambiar el funcionamiento natural del organismo que se está estudiando.
- Inercia química: El enlace que se forma debe ser fuerte y no debe romperse fácilmente por las reacciones biológicas del cuerpo.
- Velocidad: La reacción debe ser muy rápida. Así, la unión ocurre antes de que el cuerpo pueda eliminar o cambiar la sonda. Las reacciones rápidas son importantes para seguir procesos que cambian rápidamente en las células.
- Biocompatibilidad: Las reacciones no deben ser tóxicas. Deben funcionar bien en las condiciones del cuerpo, como el pH, la cantidad de agua y la temperatura. Es importante que no causen problemas cuando se usan en animales vivos.
- Fácil de usar: La "etiqueta química" debe poder unirse a las biomoléculas de alguna manera, ya sea modificando el metabolismo o las proteínas. Lo ideal es que uno de los grupos funcionales sea muy pequeño para no alterar el comportamiento natural de la molécula.
Reacciones bioortogonales importantes
Ligación de Staudinger
La ligación de Staudinger fue desarrollada por el grupo de Bertozzi en el año 2000. Se basa en una reacción química clásica. Fue la primera reacción que usó grupos químicos que no existen en la naturaleza, abriendo el camino para la química bioortogonal. Aunque ya no se usa tanto, fue muy importante al principio. Se ha usado en células y en ratones vivos.
¿Por qué es bioortogonal?
Un grupo químico llamado azida puede reaccionar con otro llamado fosfina. La azida es "suave" y prefiere reaccionar con fosfinas "suaves". Esto es diferente de la mayoría de las moléculas biológicas, que son "duras". Las fosfinas no se encuentran en los sistemas vivos. Las azidas son seguras para el cuerpo y se usan en algunos medicamentos. Además, son muy pequeñas, lo que les permite entrar fácilmente en las biomoléculas.
Química click sin cobre
La química click sin cobre es otra reacción bioortogonal muy importante. Fue desarrollada por Carolyn Bertozzi a partir de un trabajo de Karl Barry Sharpless. A diferencia de otras reacciones "click", esta no necesita cobre, que es tóxico para las células vivas. Por eso, puede ocurrir rápidamente sin dañar las células.
En lugar de cobre, esta reacción usa un alquino (un tipo de molécula) que está "tensado" o forzado en su estructura. Esto hace que reaccione rápidamente con una azida. Esta reacción es mucho más rápida que la ligación de Staudinger. Se ha usado en células, peces cebra y ratones vivos.
¿Por qué es bioortogonal?
El grupo azida es muy bueno para la química bioortogonal porque es muy pequeño, estable y no existe de forma natural en las células. Esto significa que no reacciona con otras cosas en el cuerpo. El alquino, aunque no es tan pequeño, también es estable y no interfiere con las funciones celulares. Los ciclooctinos son los alquinos más comunes para estos estudios porque son los anillos de alquino estables más pequeños.
Desarrollo de ciclooctinos
Los científicos han desarrollado diferentes tipos de ciclooctinos para mejorar la velocidad y la solubilidad de la reacción.
| Ciclooctino | Velocidad de reacción (m−1·s−1 ) |
|---|---|
| OCT | 0.0024 |
| ALO | 0.0013 |
| MOFO | 0.0043 |
| DIFO | 0.076 |
| DIBO | 0.057 |
| BARAC | 0,96 |
| DIBAC (ADIBO) | 0.31 |
| DIMAC | 0.0030 |
El OCT fue el primer ciclooctino usado. Reaccionaba bien sin ser tóxico, pero no se disolvía bien en agua y no era mucho más rápido que la ligación de Staudinger. El ALO se creó para mejorar la solubilidad.
Luego se crearon los ciclooctinos con flúor (MOFO y DIFO) para hacer la reacción más rápida. El flúor ayuda a que la reacción sea más eficiente sin causar problemas biológicos. El DIBO se hizo uniendo dos anillos, lo que aumentó mucho la tensión y la velocidad de la reacción.
La BARAC añadió un enlace especial que aumenta aún más la velocidad. También mejora la solubilidad y cómo se mueve la molécula en el cuerpo. La BARAC es tan rápida que no es necesario quitar el exceso de sonda, lo que es útil para ver imágenes en tiempo real. Sin embargo, es un poco inestable y necesita guardarse con cuidado.
Se hicieron más cambios en BARAC para crear DIBAC/ADIBO, buscando aumentar la tensión y la reactividad.
A veces, los ciclooctinos más reactivos, como DIFO, no funcionan tan bien en animales vivos como en células. Esto se debe a que pueden unirse a proteínas en la sangre, como la albúmina, lo que reduce su disponibilidad. Para solucionar esto, se desarrolló DIMAC para mejorar la solubilidad en agua y cómo se distribuye en el cuerpo.
Aplicaciones de la química click sin cobre
La aplicación más común de la química click sin cobre es en la toma de imágenes biológicas. Se usa para "ver" moléculas en células vivas o animales. Se etiqueta una biomolécula con azida y se usa un ciclooctino que lleva un agente para crear la imagen.
Algunos ciclooctinos, como los de DIBO, cambian su fluorescencia cuando reaccionan. Otros, como coumBARAC, aumentan su fluorescencia diez veces después de la reacción.
También se ha investigado cómo controlar cuándo y dónde ocurre la reacción usando ciclooctinos que se activan con luz. Esto permite que el alquino esté presente sin reaccionar hasta que se le aplique luz.
La química click sin cobre también se está explorando para crear agentes de imágenes PET. Estos agentes deben hacerse muy rápido y con mucha pureza.
Una empresa llamada Shasqi está usando la química click para desarrollar tratamientos contra el cáncer.
Otras reacciones bioortogonales
Cicloadición de dipolo de nitrona
Esta reacción usa nitronas en lugar de azidas y se ha usado para modificar péptidos. Es muy rápida, pero es difícil incorporar la nitrona en biomoléculas usando el metabolismo.
Ligación de tetrazina
La ligación de tetrazina es una reacción extremadamente rápida que se usa para modificar biomoléculas incluso en concentraciones muy bajas. Se ha aplicado para etiquetar células vivas y para unir polímeros.
Ligadura de cuadriciclanos
La ligadura de cuadriciclanos usa un cuadriciclano, que es una molécula muy tensa. Es abiótico (no existe en la naturaleza), no reacciona con biomoléculas, es pequeño y muy estable. Puede reaccionar selectivamente con ciertos sistemas químicos.
Estas reacciones se mejoran en presencia de agua. Es importante destacar que se ha demostrado que es bioortogonal con otras reacciones, como la formación de oximas y la química click sin cobre.
Usos de la química bioortogonal
La química bioortogonal es una herramienta muy útil para experimentos en imágenes nucleares y radioterapia. Permite a los científicos ver y estudiar procesos biológicos de forma segura y precisa.
Galería de imágenes
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El mecanismo de la reacción de Staudinger clásica.
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El mecanismo de la ligación de Staudinger usando una fosfina modificada.
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La síntesis de BARAC, diseñada para facilitar futuras modificaciones.
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La flecha roja muestra la dirección del cambio de energía. Las flechas negras muestran la diferencia en la energía de activación antes y después de los efectos.
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Relación entre la energía de activación, la energía de distorsión y la energía de interacción.
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Cicloadición entre una nitrona y un ciclooctino.
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Cicloadición entre un norborneno y un óxido de nitrilo.
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Mecanismo de la cicloadición de oxanorbornadieno.
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Mecanismo de la ligación de tetrazina.
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El rojo muestra reacciones secundarias indeseables cuando se usan isonitrilos primarios o secundarios.
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Cicloadición fotoinducida de un alqueno a un tetrazol.
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Cicloadición entre un cuadriciclano y una especie de bis(ditiobenzil)níquel(II).
Véase también
En inglés: Bioorthogonal chemistry Facts for Kids
