Silenciamiento génico para niños

El silenciamiento génico es un proceso natural que ocurre en las células de los seres vivos complejos (eucariotas). Su principal objetivo es controlar qué genes se "encienden" o "apagan" en un momento dado. También ayuda a proteger la célula de material genético extraño, como el de los virus o elementos móviles llamados transposones, que podrían causar daño.

Existen dos tipos principales de silenciamiento génico:

• Silenciamiento Génico Post-Transcripcional (PTGS): Este actúa sobre el ARN mensajero (ARNm), que es como una copia de las instrucciones de un gen. Impide que estas instrucciones se conviertan en proteínas.
• Silenciamiento Génico Transcripcional (TGS): Este actúa antes, impidiendo que el ADN de un gen se copie en ARNm. Es como bloquear el acceso a las instrucciones originales.

Para llevar a cabo este silenciamiento, las células usan diferentes moléculas y sistemas. Algunas de estas moléculas son proteínas llamadas "Dicers" y "Argonautas", y pequeños fragmentos de ARN conocidos como miRNA (micro ARN de interferencia) y siRNA (ARN pequeño de interferencia). También hay complejos de proteínas como RISC (Complejo de Silenciamiento inducido por ARN) que actúan en el citoplasma, y RIST (Complejo de Silenciamiento Transcripcional Inducido por ARN) que actúa en el núcleo.

Además, el silenciamiento puede ocurrir modificando el ADN directamente, por ejemplo, añadiendo pequeños grupos químicos llamados "metilos". Esto cambia la forma en que el ADN se empaqueta (la cromatina), haciendo que ciertas partes sean inaccesibles para la transcripción.

El silenciamiento no se limita a una sola célula. Las moléculas que lo causan pueden moverse entre células, por ejemplo, a través de conexiones en las plantas llamadas plasmodesmos. Una vez que el silenciamiento comienza, a menudo se mantiene por un tiempo, y en algunos casos, como los cambios en la heterocromatina, puede incluso ser heredado por las siguientes generaciones de células.

Moléculas Clave en el Silenciamiento Génico

Desde que se descubrió el silenciamiento génico en 1995, los científicos han estudiado mucho cómo funciona este proceso natural en muchos organismos.

Heterocromatina: ¿Qué es y cómo silencia genes?

La heterocromatina es una parte del ADN que se encuentra muy compacta en la célula. Se ubica en regiones importantes como los centrómeros y telómeros. Aunque no contiene instrucciones para hacer proteínas, ayuda a silenciar los genes cercanos. La heterocromatina puede producir pequeños fragmentos de siRNA que interactúan con otras proteínas para mantener el silenciamiento.

Proteínas DICER y Argonautas: Las "tijeras" y "guías" del ARN

Las proteínas DICER son como unas "tijeras" moleculares que cortan el ARN de doble cadena en pequeños fragmentos. Las proteínas Argonautas (Ago) trabajan junto con un sistema llamado RISC. Su función es ayudar a cortar el ARNm específico que se quiere silenciar y guiar al complejo RISC hacia su objetivo de manera eficiente.

siRNA (ARN pequeño de interferencia): Los mensajeros del silenciamiento

Estos son pequeños fragmentos de ARN que se forman a partir de ARN de doble cadena. Las proteínas DICER los reconocen y los cortan. Luego, estos fragmentos se unen al complejo RISC, que los activa. Una vez activados, los siRNA se dirigen al ARNm que deben silenciar y lo rompen. Esto impide que el gen se exprese.

miRNA (micro ARN de interferencia): Pequeños pero poderosos

Los miRNA son otro tipo de ARN que no se traduce en proteínas. Funcionan de manera similar a los siRNA, uniéndose a complejos como RISC para silenciar genes. La principal diferencia es que los miRNA son aún más pequeños que los siRNA.

Complejo RISC: El equipo de silenciamiento en acción

El complejo RISC es un grupo de proteínas que incluye una enzima clave. Actúa en el citoplasma de la célula. Su trabajo es unirse al siRNA, activarlo y luego usarlo para cortar el ARNm específico que se quiere silenciar.

Complejo RIST: El silenciamiento en el núcleo

El complejo RIST funciona de manera similar al RISC, pero su actividad se localiza en el núcleo de la célula, donde está el ADN.

Silenciamiento Post-Transcripcional (PTGS) y Transcripcional (TGS)

Silenciamiento Post-Transcripcional (PTGS): Bloqueando las instrucciones

El PTGS se caracteriza por usar principalmente siRNAs y miRNAs. En este proceso, los pre-siRNAs y pre-miRNAs se forman en el núcleo y luego maduran. Las proteínas DICER son esenciales para esta maduración, cortando el ARN en pequeños fragmentos de doble cadena. Estos fragmentos se unen al complejo RISC, que los activa y los usa para cortar el ARNm objetivo, impidiendo que se produzcan proteínas.

Silenciamiento Transcripcional (TGS): Apagando el gen desde el inicio

Aunque el PTGS es más común, el TGS es muy importante porque actúa antes de que el gen se copie. La forma más estudiada de TGS es la metilación del ADN. En este proceso, enzimas como las DNA metiltransferasas (DMTasas) añaden grupos metilo al ADN. Esto puede cambiar la forma en que el ADN se empaqueta, haciendo que el gen sea inaccesible para la transcripción. El resultado es que el gen se "apaga" y no se expresa.

Silenciamiento Génico en Animales

En los animales, tanto el TGS como el PTGS están presentes. Estos mecanismos son importantes para proteger el genoma (todo el ADN de un organismo) de elementos dañinos como los transposones. También son cruciales para el desarrollo normal, ayudando a evitar problemas.

El estudio de estas rutas avanzó mucho gracias a un pequeño gusano llamado Caenorhabditis elegans. En este gusano, se han encontrado muchos miRNAs, algunos de los cuales son importantes para su desarrollo y la formación de su sistema nervioso. En animales, el PTGS es el mecanismo más común, usando siRNA y los complejos RISC.

Además de su papel en el desarrollo, el silenciamiento génico en animales también ayuda a proteger contra infecciones virales.

Silenciamiento Génico en Plantas

En las plantas, es común hablar de PTGS, TGS y VIGS (silenciamiento inducido por virus). Lo interesante es que en las plantas, el PTGS y el TGS pueden activarse a partir de la misma molécula de ARN de doble cadena. El PTGS en plantas funciona de manera similar a como se describió antes.

El TGS en plantas tiene varios mecanismos. Proteínas como DDM1, MOM y MET1 están involucradas en la metilación. Si estas proteínas faltan, pueden activarse elementos genéticos que alteran el desarrollo de la planta, afectando su tamaño, su capacidad de reproducirse o su floración.

La principal utilidad de estos mecanismos en plantas es combatir las infecciones virales. Las plantas forman fragmentos de ARN que son complementarios al ADN o ARN del virus, silenciándolo y deteniendo la infección.

Silenciamiento Génico y Desarrollo

El control de la expresión de los genes es fundamental para el desarrollo de todos los organismos. Un control preciso y coordinado asegura que las estructuras corporales se formen correctamente.

Destino Celular y Diferenciación Celular

Una pregunta importante en biología es cómo unas pocas células iniciales pueden dar lugar a una gran variedad de tejidos y órganos. El silenciamiento génico direccional es una parte clave de la respuesta. La ubicación de un gen cerca de dominios de heterocromatina puede determinar si se silencia o se expresa. Cuanto más cerca esté un gen de estas regiones, mayor será la probabilidad de que se silencie. Este proceso es vital para que las células se especialicen y formen diferentes tipos de tejidos.

Embriogénesis: El desarrollo desde el inicio

Durante la embriogénesis (el desarrollo de un embrión), ocurren muchos cambios que modifican cómo funcionan los genes sin alterar el ADN en sí. El silenciamiento génico es clave en estas etapas. La regulación de los genes no ocurre desde el primer momento, sino que comienza en un punto específico del desarrollo del embrión. Los mecanismos de TGS, con muchos eventos de metilación y desmetilación, son muy importantes en este proceso.

Desarrollo temprano del ojo en Xenopus laevis

Se ha descubierto que una familia de miRNAs es importante para el desarrollo del sistema nervioso en los vertebrados. Por ejemplo, en la rana Xenopus laevis, un miRNA llamado miR-124a se expresa en diferentes etapas del desarrollo, especialmente en el cerebro y la retina del ojo. Si este miRNA no funciona correctamente, puede alterar la formación del ojo.

Silenciamiento Génico y Problemas de Salud

Muchas de las conexiones entre el silenciamiento génico y los problemas de salud están relacionadas con el ciclo de vida de las células. Algunos silenciadores de genes son muy importantes para que las células crezcan y se dividan de forma controlada. Si hay mutaciones en estos genes, pueden surgir problemas. Por ejemplo, en algunos problemas de salud, se ha observado un nivel elevado de ciertas proteínas que deberían ser silenciadas.

Las metiltransferasas también son esenciales. Si faltan, pueden ocurrir diferentes efectos en el desarrollo y otras funciones del cuerpo.

Las proteínas que se unen a la heterocromatina, como H1, son cruciales para evitar problemas de salud, ya que ayudan a silenciar ciertos genes. Sin ellas, la división de los cromosomas puede verse afectada. Además, estas proteínas ayudan a eliminar la transcripción de material genético de virus, por lo que sin ellas, el cuerpo sería más vulnerable.

Aplicaciones del Silenciamiento Génico

El silenciamiento génico tiene muchas aplicaciones, tanto en la investigación como en posibles tratamientos.

Una de las aplicaciones más prometedoras es el uso de trasplantes de células para ayudar a tratar problemas de salud. Al modificar células madre humanas usando iRNA, es posible crear células sanas en el laboratorio que luego podrían ser usadas en pacientes.

Actualmente, se están investigando terapias basadas en ARN que impiden la transcripción. Una de estas tecnologías se llama triplex. Funciona uniendo una pequeña molécula al ADN para formar una triple hélice, lo que impide que el gen se copie.

Otra vía de desarrollo es la creación de ARN catalíticos. Estos son ARN que pueden unirse al ARNm de un gen que se quiere silenciar y destruirlo activamente, liberándose luego para degradar más ARNm.

Otras aplicaciones terapéuticas se centran en el control de infecciones causadas por virus, bacterias y parásitos. En el caso de los virus, se ha probado silenciar genes involucrados en su multiplicación o en los receptores celulares que usan para entrar. Esto se ha investigado para Hepatitis C y el Virus Sincitial Respiratorio. Para las bacterias, se han planteado alternativas para silenciar la respuesta inflamatoria que causan. En el caso de las infecciones parasitarias, se ha propuesto crear insectos modificados que sean resistentes a la colonización por parásitos, como en el caso de la malaria.

Todavía hay desafíos que superar para que estas aplicaciones sean completamente funcionales. Los principales problemas incluyen elegir las secuencias correctas para el siRNA, asegurar que lo producido sea estable en el cuerpo, cómo entregarlo a las células y, lo más importante, garantizar que solo afecte a los genes deseados sin causar efectos secundarios. Se están investigando diferentes formas de entregar estas moléculas, como el uso de virus modificados o lípidos. Se necesita mucha más investigación para resolver estos problemas y desarrollar tratamientos basados en el silenciamiento génico.

Véase también

En inglés: Gene silencing Facts for Kids

• Genética dirigida
• Terapia génica
• Ingeniería genética